Au lendemain des Accords du Latran en 1929, Pie XI confie à Guglielmo Marconi la construction d'une station de radio à l'intérieur du nouvel Etat du Vatican. Il en nomme directeur le Père Giuseppe Gianfranceschi, Jésuite, physicien et mathématicien. Le 12 février 1931, c'est l'inauguration de la station: le Pape prononce, en latin, un discours qui émeut le monde. Parmi les premières missions expérimentales, le "Scientiarum Nuncius Radiophonicus", un panorama de l'activité de l'Académie Pontificale des Sciences. Pie XI meurt le 9 février 1939. La Radio rend compte du Conclave puis retransmet, avec un commentaire en neuf langues, la cérémonie du couronnement de Pie XII. De nouveaux studios et des bureaux supplémentaires sont aménagés la Palazzina Léon XIII, qui a été jusqu'en 1936, le siège de la "Specola Vaticana" (l'Observatoire du Vatican).

Dès le début des hostilités de la seconde guerre mondiale, en septembre 1939, la Radio devient un instrument précieux d'information libre, en dépit des censures et du brouillage des ondes. Goebbels se jure de la réduire au silence. En France, les membres de la résistance transcrivent les missions et les distribuent dans la clandestinité. La Radio, dont la rédaction est assure par des pères jésuites, émet en 9 langues. Au mois de janvier 1940, un Service d’informations est mis en place. Il lance des appels pour la recherche de civils et de soldats disparus ou diffuse des messages de leurs familles aux prisonniers: de 1940 à 1946, en 12.105 heures d'émissions, 1.240.728 messages passent ainsi sur les ondes. Après la cessation des hostilités, d'autres langues viennent enrichir les missions; la nécessité apparait alors d'émetteurs plus puissants et d'un réseau d'antennes directionnelles. En 1954 commencent les travaux de construction du centre émetteur de Santa Maria di Galeria. Pie XII l'inaugure le 27 octobre 1957. En 1958, année de l'élection de Jean XXIII au pontificat, de nouveaux studios et bureaux sont aménagés dans l'ancien Musée Petriano. La Radio consacre aux travaux du Concile Œcuménique Vatican II plus de 3000 heures d'émissions en 30 langues. 1963 voit l'élection de Paul VI qui, par son pèlerinage en Terre Sainte en janvier 1964, ouvre la série des voyages pontificaux, une responsabilité nouvelle pour les journalistes et les techniciens de la Radio chargés de suivre le Pape dans ses déplacements.

Le 29 janvier 1970, le cardinal Villot, Secrétaire d'Etat, inaugure le nouveau siège de la Radio au "Palazzo Pio". Radio Vatican émet, depuis quelque temps déjà, de 19 à 20 heures par jour en 32 langues et s'est dotée d'un ensemble d'émetteurs d'une puissance de plus de 1000 kW. 260 personnes originaires de 38 pays travaillaient alors à la Radio.
En 1978, après le court pontificat de Jean-Paul Ier, c'est l'élection de Jean Paul II, le Pape des grands pèlerinages apostoliques en Italie et en dehors de la péninsule.
La Radio, grâce l'apport de ressources plus adéquates en matériel et en personnel et surtout à l'impulsion de l'activité pastorale étonnante du pape pèlerin, a atteint à la fin des années 80 un haut degré d'efficacité et de professionnalité, ainsi qu’un prestige reconnu dans le domaine de la Radiodiffusion internationale. Dans les années 90 la Radio passe à la diffusion par satellite en se dotant en 1995 d'une installation satellitaire propre pour affronter le nouveau défi.

Un nouveau jalon a été atteint en 2007 avec la célébration du 50ème anniversaire du Centre émetteur de Santa Maria di Galeria, en présence du Secrétaire d'Etat, le cardinal Tarcisio Bertone. Au cours de l'année, une nouveauté en multimédia apparaît sur le site de la radio: Grâce à une collaboration plus étroite avec le Centre de Télévision du Vatican (CTV), avec l'aide d'images prises peu avant par le CTV, des « pilules » télévisées quotidiennes d'une minute sont publiées dans les nouvelles vidéos, relatant les activités du Pape.

Les années récentes ont vu un effort soutenu pour essayer des technologies de transmission numérique (DRM, T-DAB, T-DMB). Du point de vue de l'information, il y a un essor dans la distribution du journal parlé et du bulletin d'information, grâce à l'utilisation systématique de newsletters, podcasts, audio et vidéo, premiers pas vers une TV en réseau. En 2009, Radio Vatican et CTV débarquent sur YouTube avec la nouvelle chaîne du Vatican en quatre langues, sur Twitter en 2010 (6 chaînes).

Ce sont les dernières frontières rejointes par RV qui, selon sa longue tradition, continue de maintenir la barre dans le sillage de la technologie d'avant-garde, nécessaire soit pour adapter sa mission au « développement rapide » de la communication, soit « pour donner une âme » au monde du numérique et de l'Internet, selon un appel des plus récents de Benoît XVI.

Radio Vatican, qui a vu le jour le 12 février 1931, célèbre ainsi ses quatre-vingts ans le regard en avant: avec des émissions régulièrement en 45 langues et un site web en 38 langues, avec un personnel de 355 personnes en majorité laïques, provenant de 59 nationalités, avec plus de 66 heures d'émissions quotidiennes pour un total de 24.117 heures de diffusion annuelle.